Piastri begann seine Fahrerkarriere 2011 im Kartsport in Australien. Er nahm an mehreren lokalen Rennserien teil und gewann 2014 seine ersten Titel. Er wurde in der Klasse Junior Clubman Stadtmeister von Melbourne, South Australian State Champion und belegte den zweiten Platz in der landesweiten Australian Kart Championship. Er verlagerte im Anschluss seine Aktivitäten schrittweise nach Europa und gewann noch weitere lokale Titel in Australien. 2016 startete er für Ricky Flynn Motorsport in der Kart-Weltmeisterschaft und belegte den sechsten Platz in der Kategorie OK-Junior. Ein letzter Erfolg war der erneute Gewinn der Stadtmeisterschaft von Melbourne.
Formel 4
Im Oktober 2016 gab Piastri in der Formel-4-Meisterschaft der Vereinigten Arabischen Emirate sein Debüt im Monopostosport. Er wurde vom Team Dragon F4 in der Premierensaison 2016/2017 für drei Rennen verpflichtet und erzielte als beste Saisonergebnisse zwei dritte Plätze. Er belegte am Saisonende den sechsten Platz der Fahrerwertung. 2017 wechselte Piastri in die britische Formel-4-Meisterschaft und wurde Teamkollege von Ayrton Simmons und Alex Quinn bei Arden International. Er gewann sechs Rennen und erzielte neun zusätzlich Podiumsplätze. Letztendlich belegte er den zweiten Platz.
Formel 3
Für die Saison 2020 der FIA-Formel-3-Meisterschaft wurde Piastri vom amtierenden Meisterteam, Prema Racing, unter Vertrag genommen. Seine Teamkollegen wurden Frederik Vesti und Logan Sargeant. Piastri gewann auf dem Red Bull Ring das Auftaktrennen der Saison, nachdem er vom dritten Startplatz kommend bereits in der ersten Kurve die Führung übernommen hatte. Außerdem siegte er beim Sprintrennen auf dem Circuit de Barcelona-Catalunya in Spanien. Zusätzlich dazu erzielte er sechs Podiumsplatzierungen.
Zu Beginn der vier letzten Saisonläufe auf dem Autodromo Nazionale di Monza lag Piastri zunächst deutlich hinter seinem Teamkollegen Sargeant, doch profitierte er von drei punktelosen Rennen des US-Amerikaners und gewann mit 164 Punkten den Meistertitel knapp vor Pouchaire mit 161 und Sargeant mit 160 Punkten.
Formel 2
Nach seinem Meistertitel wurde Piastri von Prema für der Saison 2021 der FIA-Formel-2-Meisterschaft als Nachfolger von Mick Schumacher verpflichtet.
Das erste Rennen der Saison beendete Piastri auf dem fünften Platz, seinen ersten Saisonsieg erzielte er gleich danach beim zweiten Rennen auf dem Bahrain International Circuit. Bei den Rennen auf dem Circuit de Monaco erzielte Piastri zwei zweite Plätze und einen achten Platz. Nach einem engen Duell mit Zhou kristallisierte sich aber spätestens ab dem letzten Saisondrittel Piastri als der klare Titelfavorit heraus, der mit fünf Siegen am Saisonende diese Ambitionen unterstrich. So gewann er bereits in der Debütsaison den Meistertitel.
Formel 1
Mit der Formel-1 Weltmeisterschaft 2023 wird Piastri als Teamkollege von Lando Norris und Nachfolger von Daniel Ricciardo bei McLaren Racing in seine erste Formel-1-Saison als Stammfahrer gehen. Er nahm für sein neues Team bereits an den offiziellen Nachsaisontests 2022 in Abu Dhabi teil, nachdem Alpine einer vorzeitigen Vertragsauflösung zugestimmt hatte. Piastri wählte die #81 als seine permanente Startnummer.
